近年來，以免疫檢查點抑制劑為代表的免疫療法憑借確切的療效成為抗癌界的耀眼明星。然而，其開發(fā)之路充滿挑戰(zhàn)，大多數(shù)癌癥患者尚未能持久受益。對免疫檢查點抑制較低的響應(yīng)率一直讓科學(xué)家及臨床醫(yī)生們極為頭疼。

9月25日，達(dá)納-法伯癌癥研究所與麻省理工學(xué)院、哈佛大學(xué)合作揭示，腫瘤免疫治療后發(fā)生的代謝失衡是導(dǎo)致腫瘤適應(yīng)性耐藥和患者生存率降低的重要原因。研究顯示，黑色素瘤和腎細(xì)胞癌（RCC）患者在接受納武利尤單抗（Nivolumab）治療后普遍表現(xiàn)出色氨酸（Trp）向犬尿氨酸（Kyn）的轉(zhuǎn)化率增加，且Kyn/Trp比值的上升與患者總生存期（OS）下降有關(guān)。相關(guān)成果發(fā)表在 Nature Communications 上[1]。

（圖片來源：Nature Communications）

Nivolumab是一種PD1免疫檢查點抑制劑，能與活化T細(xì)胞上表達(dá)的PD1受體結(jié)合，阻斷PD1與PD-L1或PD-L2的結(jié)合，即通過抑制PD1蛋白以解除腫瘤細(xì)胞對機(jī)體免疫系統(tǒng)的抑制，達(dá)到治療腫瘤的效果。 在這項研究中，科學(xué)家們分析了3個獨立免疫治療試驗患者（包括黑色素瘤患者和腎細(xì)胞癌患者，都接受Nivolumab治療）的血液樣本，并分別在治療開始前和治療期間的幾個時間點測量了參與氨基酸、核苷酸、氮和脂質(zhì)等代謝的代謝物變化。

研究設(shè)計和血清標(biāo)本采集示意圖。研究包括兩個Ⅰ期試驗和一個Ⅲ期試驗。（圖片來源：Nature Communications）

他們發(fā)現(xiàn)在黑色素瘤組中，78%患者的Trp向Kyn轉(zhuǎn)化率在治療第4周時增加，其中轉(zhuǎn)化率增加超過50%的患者達(dá)26.5%（下圖b）。在腎細(xì)胞癌患者中，Nivolumab治療也與Kyn的增加有關(guān)（下圖d）。

（圖片來源：Nature Communications）

接著，科學(xué)家們試圖確定血清Kyn/Trp比值改變的程度是否與臨床結(jié)果相關(guān)。他們著眼于接受Nivolumab治療患者的OS，發(fā)現(xiàn)與所有其他代謝物相比，黑色素瘤組中Kyn/Trp比值的增加始終與更大的死亡風(fēng)險相關(guān)。尤其是Kyn/Trp比值增加50%以上的患者，其中位OS為15.7個月，而Kyn/Trp減少的患者的中位OS大于38個月。那么，為何會產(chǎn)生這種關(guān)聯(lián)呢？

（圖片來源：Nature Communications）

通過進(jìn)一步研究分析，科學(xué)家們在黑色素瘤患者中觀察到，接受Nivolumab治療后，PD-L1與Kyn/Trp比值之間存在顯著的相關(guān)性。PD-L1的轉(zhuǎn)錄明顯增加的同時，Kyn/Trp比值也隨之上升，并且PD1、CTLA4、 LAG3、TIM3和FOXP3等其他免疫應(yīng)答負(fù)調(diào)節(jié)因子也顯著上調(diào)。這破壞了Nivolumab創(chuàng)造出的以消滅腫瘤為主的免疫平衡，產(chǎn)生了一個免疫抑制微環(huán)境，從而引發(fā)適應(yīng)性耐藥。 此外，已有研究表明，Trp是T淋巴細(xì)胞增殖、分化的必須氨基酸，缺乏Trp會導(dǎo)致T細(xì)胞無法成熟，從而無法發(fā)揮免疫功能。而Kyn可以抑制T細(xì)胞的增殖并誘發(fā)T細(xì)胞死亡?？上攵琄yn/Trp比值上升，免疫治療效果自然大受影響。 接下來的關(guān)鍵問題是Kyn/Trp比值為什么會上升呢？目前，PD1免疫檢查點抑制劑的治療究竟如何導(dǎo)致Trp轉(zhuǎn)化為Kyn還不清楚，但可以確定的是，一種被稱為吲哚胺2,3-雙加氧酶（IDO）的酶在Trp向Kyn合成的途徑中起著重要作用，它是腫瘤免疫抑制代謝機(jī)制的關(guān)鍵因素。

（圖片來源：Nature Communications）

 總結(jié)來說，該研究證明，在黑色素瘤和腎細(xì)胞癌患者的一個亞集中， PD1的抑制在很大程度上導(dǎo)致Trp向Kyn的轉(zhuǎn)化增加，并且 Kyn/Trp的比值增加與接受Nivolumab治療患者的OS下降密切相關(guān)。代謝失衡導(dǎo)致了腫瘤適應(yīng)性耐藥，科學(xué)家們提倡在癌癥免疫治療中對患者進(jìn)行分層和代謝監(jiān)測。 另外，由于IDO在Trp向Kyn合成的途徑中起著重要作用，因此免疫檢查點抑制劑與IDO抑制劑聯(lián)用可能有利于Kyn途徑激活的患者。 最后，早期的研究表明Trp向Kyn轉(zhuǎn)化的增加會抑制T細(xì)胞的增殖。通過抑制該轉(zhuǎn)化通路，可以逆轉(zhuǎn)腫瘤的免疫耐受。所以Kyn生成或Kyn信號傳導(dǎo)可能是潛在的相關(guān)治療靶點。

相關(guān)論文：[1] Haoxin Li, et al. Metabolomic adaptations and correlates of survival to immune checkpoint blockade. Nature Communications (2019).

參考資料：1# Resistance to immune checkpoint blocker drug linked to metabolic imbalance